Nativo del popolare rione reggiano di Santa Croce, emigrò in Francia nel 1930 al seguito della famiglia per sfuggire al Fascismo, in quanto il padre, Ferruccio Reggiani, era un parrucchiere di idee antifasciste.
I Reggiani si stabilirono inizialmente a Yvetot in Normandia e poi successivamente a Parigi nella zona di Faubourg Saint-Denis, dove il padre continuò a svolgere attività di parrucchiere che lo stesso Sergio praticò come apprendista.
Si dedicò giovanissimo al teatro, e nel 1937 si iscrisse al conservatorio delle arti drammatiche dove ottenne il primo premio, ma dopo aver ricoperto piccoli ruoli in teatro ed al cinema, e nel 1939, si iscrisse al Conservatorio nazionale d’arte drammatica dal quale otterrà due premi in dramma e commedia.
Diede eccellenti prove del suo talento sia nel repertorio classico (Jean Racine e Lope de Vega) che in quello moderno (Armand Salacrou, Jean-Paul Sartre e Jean Cocteau).
Nel 1942, avvenne l'esordio nel cinema, ma inizialmente interpretò ruoli secondari.
Durante la seconda guerra mondiale, con l'invasione nazista di Parigi, Reggiani fu costretto a fuggire dalla città per evitare il lavoro obbligatorio in Germania, e il servizio di leva nell'esercito italiano.
Nel 1948 ottenne la cittadinanza francese, tre anni dopo aver sposato l'attrice Janine Darcey, da cui avrà due figli. Negli anni successivi cominciò ad interpretare ruoli cinematografici più importanti come nei film Manon, ma soprattutto il Casco d'oro del 1952.
Amico di Yves Montand e di Simone Signoret, conobbe a casa loro nel 1963, Jacques Canetti, uno scopritore di talenti dell’universo della musica, che gli propose di intraprendere la carriera di cantante.
Da lì Reggiani iniziò la carriera come chansonnier, in cui spesso collaborò con la cantante Barbara.
Davide Montemurri e Serge Reggiani nei Giacobini RAI tv 1963 Gli anni settanta furono gli anni in cui l'attore vide raggiungere l'apice del proprio successo sia nel cinema che nella musica.
Nel 1973 incise un LP "Poètes" per la Polydor. Tra le sue canzoni di grande successo, vi sono Le Barbier de Belleville, Ma Libertè e Les Loups. Lavorò pure per il cinema italiano con i film Manù il contrabbandiere, Bufere, ma soprattutto con Tutti a casa, diretto da Luigi Comencini e al fianco di Alberto Sordi, Il Gattopardo di Luchino Visconti e Il giorno della civetta di Damiano Damiani.
Recitò anche per la televisione italiana, in sceneggiati come I Giacobini di Federico Zardi per la regia di Edmo Fenoglio.
Nel 1980, un evento tragico segnò personalmente e artisticamente Serge Reggiani: il suicidio del figlio Stéphane.
Per ciò rallentò la sua carriera di cantante e di attore, e per un po' di tempo si ritirò in solitudine e si dedicò alla pittura, e negli anni successivi dovette curarsi dalla depressione e la dipendenza dall'alcool. Nel 1985, gli venne conferito il titolo di Cavaliere della Legion d'onore dal Presidente della Repubblica francese.
Pubblicò un'autobiografia nel 1990 dal titolo La question se pose. Nel 1997, dopo tantissimi anni tornò nella sua città natale, Reggio Emilia, per partecipare ad un concerto durante la Festa dell'Unità. Nel 2002, riceve l'Ordine nazionale al merito dal presidente Jacques Chirac.
Nel 2004, muore a Parigi all'età di 82 anni per un arresto cardiaco.
Lasciò la seconda moglie Annie Noël dalla quale aveva avuto tre figli. 
È sepolto al cimitero di Montparnasse insieme a suo figlio Stéphane e i suoi genitori. 
Il presidente Chirac, in occasione dei suoi funerali, lo definisce un "poeta dal cuore immenso". 
Molto amato dal pubblico francese, era soprannominato "L'Italien" per via delle sue origini italiane e il suo francese con accento italiano, e per questa sua condizione di italo-francese aveva scritto e cantato la canzone dal titolo L'italien, come tributo alla sua terra d'origine.

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